MINI ÓRGANOS REEMPLAZAN A ANIMALES EN LABORATORIOS - FERIA DE LA CIENCIA Y TECNOLOGIA

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EL CUERPO EN MINIATURA
En los últimos años se ha visto una explosión en el número de estudios que utilizan organoides, los llamados 'mini órganos'. Si bien pueden ayudar a los científicos a comprender la biología y la enfermedad humanas, algunos en el campo han cuestionado su utilidad. Pero a medida que el campo madure, podríamos ver su creciente uso en medicina personalizada y regenerativa.
Laura Broutier llega a la incubadora y saca una placa de cultivo con 24 pozos separados, cada uno con un líquido rosado pálido. "si miras de cerca, puedes ver los puntos allí", dice, manipulando las placas hasta que las especificaciones del tamaño de un tope completo cojan la luz.

Broutier hace un postdoctorado en el laboratorio del Dr. Meritxell Huch en el Wellcome/Cancer Research UK Gurdon Institute, y estos "puntos" son tumores hepáticos en miniatura que han sido recrecidos de células cancerosas tomadas de pacientes en el hospital de Addenbrooke cercano, y podrían hacer posible identificar las drogas de cáncer personalizadas para cada paciente.

El último trabajo de Huch se basa en su investigación anterior sobre 'mini-hígados', parte de un cuerpo de trabajo creciente – sin juego de palabras – que usa tejidos en miniatura como órganos para entender la biología humana y, en particular, por qué cuando va mal, conduce a enfermedades como el cáncer y demencia. Sólo en Cambridge, aparte del trabajo de Huch en ' mini-hígados ' hay grupos que crecen mini-cerebros, mini-esófago, mini-bilis, mini-pulmones, mini-intestinos, mini-vientres, mini-pancreas... Casi todo el cuerpo en miniatura, parece.

"no son 100% idénticos al tejido, pero recapitulan muchas más funciones del tejido de origen, por lo que podemos utilizarlos para estudiar el tejido adulto de una manera que antes no era posible"
Tal vez sea un nombre incorrecto llamarlos mini-órganos. Ciertamente no se parecen en nada a un órgano en miniatura. Más bien, son 'organitas ', cúmulos de células que pueden crecer y proliferar en el cultivo, asumiendo una estructura tridimensional que tiene la misma arquitectura de tejido, expresión génica y funciones genéticas como la parte del órgano que se está estudiando.

La técnica que utiliza Huch implica la toma de células del tejido primario – ya sea del hígado o, en el caso de su último trabajo, tumores hepáticos – y el cultivo de estos en la cultura. Sus primeros trabajos involucraron el cultivo de mini-hígados de células madre de ratón, pero ahora está trabajando con tejido humano.

"Antes, sólo podíamos hacer este trabajo en ratones o en líneas celulares, pero organitas nos ha abierto muchas posibilidades", dice Huch. "No son 100% idénticos al tejido, pero recapitulan muchas más funciones del tejido de origen, por lo que podemos utilizarlos para estudiar el tejido adulto de una manera que antes no era posible".

Esta capacidad de utilizar organoides en lugar de modelos animales in vivo ha atraído  el interés del Centro Nacional para el Reemplazo, Refinamiento y  Reducción de Animales en Investigación (NC3R), que actualmente respaldan  el trabajo de Huch otorgándole el 2014 el Premio 3R.

Los "organoides" están poco a poco reemplazando a los animales en el laboratorio lo que instituciones de defensa animal han destacado y premiado.
La investigación de organoides se ha disparado en los últimos años. Su aplicación incluye tejido de modelado, desarrollo temprano y enfermedad, descubrimiento de fármacos y ahora medicina regenerativa. No es de extrañar, entonces, que The Scientist haya calificado la técnica como uno de los mayores avances científicos de 2013; desde entonces, el número de artículos científicos relacionados con organoides en el repositorio de PubMed Central se ha más que duplicado a más de 1,200 por año.

Pero, como ocurre con cualquier nuevo desarrollo prometedor en la investigación, debemos tener cuidado de no exagerarlos, dice el profesor Alfonso Martínez-Arias del Departamento de Genética. En algunos casos, argumenta, la investigación es poco más que hacer "safaris en placas de cultivo".

El año pasado, coescribió un artículo en la revista Development sobre el bombo que rodea a los organoides. Él no es tan desdeñoso como uno podría imaginarse (aunque en el  artículo, él hace una excepción especial a los reclamos en un comunicado de prensa que los científicos en los Estados Unidos habían hecho el "modelo de cerebro humano más completo hasta la fecha").
El  problema, dice, es uno de reproducibilidad: las mismas condiciones experimentales deberían producir muestras que son casi idénticas en  términos de tamaño, forma y composición celular. Este no es el caso actualmente, dice, los organoides a menudo no se pueden cultivar de manera confiable, lo que obliga a los investigadores a elegir los mejores, e incluso entonces (y en contraste con el organismo) cada uno es diferente.

"Si permites que las células hagan cosas en una placa de Petri, harán  cosas, como niños en un patio de recreo, se organizarán en patrones y algunos de ellos tendrán sentido para ti. Pero si queremos que el sistema sea reproducible y, por lo tanto, útil para modelar enfermedades, detectar drogas o comprender mecanismos básicos, debemos guiarlos y asegurarnos de que si un experimento comienza con cien grupos de células, terminamos con cien casi idénticos. organoides ".
El trabajo de Martínez-Arias es sobre gastruloides, el mismo concepto que los organoides, pero para modelar etapas muy tempranas del desarrollo embrionario. Trabajando estrechamente con físicos e ingenieros, su equipo ha logrado generar gastruloides utilizando células de ratón que son altamente reproducibles.

"Hemos demostrado no solo que podemos cultivarlos, sino también lo que podemos hacer con ellos".
En la misma edición de Desarrollo, Huch co-escribió un contrapunto al  artículo de Martínez-Arias, sobre la esperanza que rodea a los organoides, pero ella está de acuerdo con Martínez-Arias en que gran parte de la investigación en el campo hasta la fecha ha sido meramente  descriptiva. "Ha sido 'Oh, podemos hacer esto y podemos hacer crecer esto', pero se  ha demostrado poco sobre lo que podemos aprender de esto".
Esto, dice ella, es como difiere su reciente estudio sobre tumores hepáticos ("tumoroides", como ella los llama). "Hemos demostrado no solo que podemos cultivarlos, sino también lo que podemos hacer con ellos".
Huch publicó recientemente una prueba de principio de que es posible derivar minitumor en cultivo de las propias células de un paciente contra el cual se pueden analizar los medicamentos para encontrar el más efectivo para ese paciente, la llamada "medicina personalizada".
Tal trabajo actualmente solo se puede hacer trasplantando el tejido tumoral a ratones, cultivándolo durante varios meses y probando los fármacos en el ratón, lo que consume mucho tiempo y es técnicamente limitante. Imagine, dice ella, que es capaz de detectar cientos, incluso miles, de medicamentos a la vez en los tumores de mini hígado. Claramente, esto no sería práctico ni ético en los animales.
"Ya sea que se pueda hacer económica y prácticamente de forma individual, el tiempo lo dirá", dice ella. "Como con todo, una vez que la tecnología se vuelva más barata, entonces creo que será factible".

Hay grupos que producen mini hígados, cerebros, esófagos, conductos biliares, pulmones, intestinos, úteros, páncreas.
Es tentador especular que si los científicos pueden cultivar organoides en  el laboratorio, pronto también podrán cultivar órganos que funcionen  plenamente, pero aún no estamos cerca de esta etapa, dice Huch. Más  factible es la idea de usar organoides para reemplazar el tejido dañado  o enfermo, o más exactamente, para ayudar a ese tejido a "regenerarse".  Esta es un área de investigación que está siendo investigada por el  profesor Ludovic Vallier del Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute  (también ganador del premio 3Rs en 2011).

A principios de 2017, Vallier logró reconstruir el conducto biliar común utilizando organoides biliares. El conducto biliar común es una vía que une el hígado con el intestino.Transporta bilis, que contiene toda la toxina producida por el hígado y también es esencial para ayudarnos a digerir los alimentos. Si la bilis común está dañada, por ejemplo en la atresia biliar de la enfermedad de la infancia, esto puede conducir a la acumulación de bilis tóxica en el hígado y, en última instancia, a la insuficiencia hepática.
Vallier y sus colegas extrajeron células sanas de los conductos biliares de ratón y las convirtieron en estructuras funcionales de conductos 3D conocidas como organoides biliares. Pero fue el siguiente paso lo que lo hace tan significativo: luego reconstruyeron un conducto biliar común con la ayuda de los bioingenieros Dr Athina Markaki y Alex Justin; cuando se trasplanta en ratones, este conducto biliar artificial contiene organoides biliares ensamblados en estructuras intrincadas, que se parecen a los conductos biliares, lo que permite a los ratones sobrevivir sin complicaciones adicionales.

El siguiente paso, dice Vallier, es probar esto en animales grandes como los cerdos, que son más cercanos en tamaño y fisiología a los humanos que los ratones. "En dos o tres años, deberíamos tener los biomateriales adecuados en el tamaño correcto para usar en ensayos clínicos en humanos", dice.
De vuelta en el Instituto Gurdon, cuando Broutier desliza su placa de cultivo bajo el microscopio, los organoides aparecen más claros, pero aún no son notables de mirar. Pero las apariencias pueden ser claramente engañosas: si se puede decir una  cosa sobre ellas, es que estos pequeños grupos de células definitivamente no son nada extraordinarios.

Craig Brierley
Jefe de Comunicaciones de Investigación;
Universidad de Cambridge

Mail:
craig.brierley@admin.cam.ac.uk
Teléfono:
01223 766205
Dr Meritxell Huch
Laboratorio de Regeneración de Células Madre y Tejido; The Gurdon Institute

Mail:
mh771@cam.ac.uk
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